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警惕免疫治疗不良反应
撰文 | 会飞的pang zi
近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在抗肿瘤治疗领域可谓是【shì】炙手可热【rè】，值得注意【yì】的【de】是，ICIs为肿瘤患者【zhě】带来显著生存获益的同时【shí】，也【yě】可能对患者本【běn】身的免疫平衡【héng】造成【chéng】损害，从而引【yǐn】发患【huàn】者产【chǎn】生免疫相【xiàng】关不良反【fǎn】应。
若ICIs对患者胰【yí】岛功【gōng】能造成损【sǔn】伤【shāng】，则极易引发患者出现不可【kě】逆的糖尿病【bìng】（DM），甚者可出现糖尿病酮症（DK）或糖尿病【bìng】酮【tóng】症【zhèng】酸中毒（DKA）。
虽【suī】然DM是【shì】ICIs治疗中【zhōng】较少见的免疫【yì】相关不良反【fǎn】应【yīng】（irAEs），发生率【lǜ】仅0.2%~1.0%左【zuǒ】右，但随着ICIs的临床应用日益广泛，少见【jiàn】不良反应【yīng】的发生率正逐渐【jiàn】增多。
此前，天津医【yī】科【kē】大学总医院便【biàn】有【yǒu】两例患者因接受ICIs导致引发DM。面对这种罕见的不良反应，临床医生要如何为患者进行下一步治疗？临床【chuáng】上【shàng】有什么办法可【kě】以预测并降低患者在接受【shòu】ICIs治疗【liáo】时引发DM的风险？医学界肿瘤频道特别邀请天津医科大学总医院肿瘤内科主任钟殿胜教授，对患者的诊疗经过、临床决策进行分享。
患者病例放在抽屉里
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病例不小心沾水，部分内容模糊了！临床医生该如何为患者进行下一步治疗用药？别急，接着往后看。
众所周知ICIs如何引发DM？有何表现？
众所周知，PD-L1除【chú】表达于肿【zhǒng】瘤细胞【bāo】外，人体内【nèi】其它正常组织细胞也【yě】会存在PD-L1表【biǎo】达，这其【qí】中便包括【kuò】胰岛【dǎo】细胞。一般情况下【xià】，正【zhèng】常组织细胞可通过【guò】表达PD-L1提示【shì】机体免【miǎn】疫系统避免误伤“友军”，ICIs本意是通过阻断肿【zhǒng】瘤细胞的PD-L1表达【dá】，以【yǐ】达到歼灭机体【tǐ】内伪装成“友军”的目的【de】，这也使得PD-（L）1抑制剂会危害患者自身免疫系统【tǒng】，进而【ér】致使患者出【chū】现【xiàn】不可逆转的胰岛β细胞【bāo】损伤产生自【zì】身免【miǎn】疫性糖尿病【bìng】（CIADM）。
有研究显示，ICIs相关DM主要见于PD-1抑制剂的【de】治疗，少数接受PD-L1抑制【zhì】剂治疗的患者会引发DM，对【duì】于【yú】接受CTLA-4抑【yì】制【zhì】剂治【zhì】疗【liáo】引发DM的患【huàn】者仅见于个别的病【bìng】例报道[1]。对此钟教授表示：“虽【suī】然引发DM的几率不【bú】同，但不论是PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂亦或是CTLA-4抑【yì】制【zhì】剂均可引发【fā】患者出现DM。过去【qù】DM被认【rèn】为【wéi】是一种比较罕见的irAE，但【dàn】随着国内免疫治疗药物【wù】不断获批新适【shì】应【yīng】证，临床免疫治疗【liáo】药物的使用率越来【lái】越高【gāo】，因接受ICIs治疗而【ér】引【yǐn】发DM的患【huàn】者数量也在不断攀升。”
除【chú】此之外，钟教授强【qiáng】调：“ICIs引发患者出现的【de】DM，以Ⅰ型糖【táng】尿病（T1DM）为【wéi】主【zhǔ】，此类患者由于胰岛素【sù】绝对匮乏而引发相关疾病，患者临床往往会出现较为凶险【xiǎn】的临床症状，甚至可出【chū】现DK或DKA。”有数据显示，因【yīn】接受ICIs治疗而引发T1DM的【de】患者中【zhōng】，近四成患者为爆发型T1DM（FT1DM），患者临床【chuáng】表现【xiàn】为短时【shí】间【jiān】内【nèi】胰岛细胞【bāo】被彻底【dǐ】破坏且很难恢【huī】复，表明ICIs所致DM往【wǎng】往具有【yǒu】临【lín】床【chuáng】表现更加凶【xiōng】险且不可逆的特点。
日本学者研究发现，ICIs相【xiàng】关性糖尿病患者的胰腺组织【zhī】中，剩下的【de】胰【yí】岛β细胞很少或几乎无法【fǎ】表【biǎo】达免疫耐受【shòu】蛋白【bái】PD-L1。相关动物实【shí】验显【xiǎn】示，PD-1与其配体PD-L1、PD-L2的相互【hù】作用【yòng】对于调节CD4+与【yǔ】CD8+T细胞至关重要，PD-L1过表达的血小板可生成和抑制活化CD8+T细胞以【yǐ】保护胰岛β细胞，若阻断PD-1免疫通路可【kě】引【yǐn】起【qǐ】小鼠出现糖尿病。相关学者在非肥胖糖尿【niào】病小鼠【shǔ】模型中进一步【bù】观察【chá】到，PD-1抑制【zhì】剂能【néng】在【zài】成年小【xiǎo】鼠【shǔ】中迅速诱导T1DM[9-21]。
图1 PD-L1过表达血小板保护β细胞的示意图
此两例患者分在接受PD-L1单抗与PD-1单抗的治疗后出现血糖迅速【sù】升【shēng】高【gāo】的情况，其【qí】中“患者二”更是在接受PD-1单抗联【lián】合贝伐【fá】珠单抗方案两个周期的【de】治疗后【hòu】，出现【xiàn】了严重的【de】不良反应。彼时患【huàn】者临【lín】床表现出呕吐、夜间出【chū】现呼吸困难、意【yì】识不清并逐渐昏迷【mí】的不良反应【yīng】。急诊化验显示，尿酮【tóng】体4+、血气pH值【zhí】6.98、血糖29.8 mmol/L、C肽【tài】<0.01 ng/mL、人类【lèi】白细胞抗原【yuán】（HLA）-DR4阳性，情况相当险【xiǎn】峻。
如何降低此类irAE的发生风险？
那么回到最开始的问题：
对于病例中的2位患者，临床医生应该如何行下一步治疗？临床上又该如何降低此类irAE的发生风险？
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专家简介
钟殿胜 教授
天津医科大学总医院肿瘤内科主任，博士生导师，教授，主任医师
中华医学会肿瘤分会委员中华医学会呼吸分会肺癌学组委员中国抗癌协会肺癌专委会委员中国临床肿瘤协会血管靶向专委会委员中国医药教育协会肿瘤化疗专委会常委中国医药教育协会肿瘤转移专委会常委中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委天津医师协会肿瘤多学科诊疗专委会主任委员天津医疗健康学会肺部肿瘤多学科诊疗专委会主任委员天津抗癌协会靶向专委会主任委员天津医疗健康学会肿瘤专委会副主任委员天津抗癌协会肺癌专委会副主任委员天津医师协会精准医疗专委会副主任委员北京肿瘤学会肿瘤缓和医疗专委会副主任委员天津医学会肿瘤分会常委天津抗癌协会理事
参考文献：[1] Stamatouli AM, Quandt Z, Perdigoto AL, Clark PL, Kluger H, Weiss SA, Gettinger S, Sznol M, Young A, Rushakoff R, Lee J, Bluestone JA, Anderson M, Herold KC. Collateral Damage: Insulin-Dependent Diabetes Induced With Checkpoint Inhibitors. Diabetes. 2018 Aug;67(8):1471-1480. doi: 10.2337/dbi18-0002. Epub 2018 Jun 24. PMID: 29937434; PMCID: PMC6054443. https://diabetesjournals.org/diabetes/article/9/21/2024/17330/Collateral-Damage-Insulin-Dependent-Diabetes[2] Kochupurakkal NM, Kruger AJ, Tripathi S, et al. Blockade of the programmed death-1 (PD1) pathway undermines potent genetic protection from type 1 diabetes. PLoS One. 2014 Feb 28;9(2):e89561. doi: 10.1371/journal.pone.0089561. PMID: 24586872; PMCID: PMC3938467. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0089561[3] Zhang X, Kang Y, Wang J, et al. Engineered PD-L1-Expressing Platelets Reverse New-Onset Type 1 Diabetes. Adv Mater. 2020 Jul;32(26):e1907692. doi: 10.1002/adma.201907692. Epub 2020 May 25. PMID: 32449212. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201907692[4] Lühder F, Höglund P, Allison JP, et al. lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) regulates the unfolding of autoimmune diabetes. J Exp Med. 1998 Feb 2;187(3):427-32. doi: 10.1084/jem.187.3.427. PMID: 9449722; PMCID: PMC2212113. https://rupress.org/jem/article/187/3/427/7431/Cytotoxic-T-Lymphocyte-associated-Antigen-4-CTLA-4[5] Ansari MJ, Salama AD, Chitnis T, et al. The programmed death-1 (PD-1) pathway regulates autoimmune diabetes in nonobese diabetic (NOD) mice. J Exp Med. 2003 Jul 7;198(1):9-21. doi: 10.1084/jem.20022125. PMID: 12847137; PMCID: PMC2196083. https://rupress.org/jem/article/198/1/63/39829/The-Programmed-Death-1-PD-1-Pathway-Regulates[6] 中华医学会【huì】内分泌学分【fèn】会免疫内分泌学组. 免【miǎn】疫检查【chá】点抑制剂引起的内分泌【mì】系统免疫相关【guān】不良反【fǎn】应【yīng】专家共识【shí】(2020)[J]. 中华内分【fèn】泌代谢杂【zá】志, 2021, 37(1):16. http://rs.yiigle.com/CN311282202101/1307454.htm[7] 周世芳，周家民，王桂兰，靶向抗肿瘤药物致高血【xuè】糖发生【shēng】机制【zhì】的研究进展【zhǎn】[J]，中【zhōng】国实用医刊，2017,44(23)：123-126. http://rs.yiigle.com/CN115689201723/1019389.htm[8] 程【chéng】志祥，化疗对肿瘤患者血【xuè】糖的影响极其防【fáng】治措施【shī】[J]，中国肿瘤临床，2009, 20（36）：1194-1196. http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-ZGZL200920017.htm
审核专家：天津医科大学总医院 钟殿胜责任编辑：Sheep
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